摘要: 靜注用脂肪乳作為體外能量與營養(yǎng)供給的有效方式早在 20 世紀(jì) 60 年代就用于臨床治療。 近年來, 作為一種新型藥物載體, 脂肪乳的研究日益廣泛, 其質(zhì)量問題逐漸引起了人們的關(guān)注。尾部大顆粒的測定作為乳劑質(zhì)量控制的重要指標(biāo), 對其監(jiān)控應(yīng)給予更高的重視。本文針對目前國內(nèi)脂肪乳尾部大顆粒測定存在的缺陷, 對乳劑尾部大顆粒質(zhì)量控制技術(shù)進行綜述, 闡述尾部大顆粒對脂肪乳質(zhì)量的影響, 強調(diào)尾部大顆粒監(jiān)控的重要性, 為國內(nèi)脂肪乳的研發(fā)與生產(chǎn)提供參考。

      關(guān)鍵詞：大乳粒、大乳粒測定原理、大乳粒檢測儀、大乳粒分析儀、大乳粒檢測、大乳粒滅菌后超標(biāo)是什么原因、PFAT5、PFAT5檢測、PFAT5什么意思、大乳粒藥典、靜脈注射脂肪乳粒要求、脂肪乳大乳粒檢測原理、大乳粒檢測方法及各國藥典的規(guī)定、乳劑中大乳粒PFAT5檢測專題、大乳粒檢測方法專題、大乳粒測定。

      尾部大顆粒的形成是一種自發(fā)過程。因此, 保證微小粒徑脂滴在水相中的穩(wěn)定分布, 防止脂滴合并發(fā)生及大脂滴的生成, 是尾部大顆粒控制的關(guān)鍵。 研究表明, 多種因素影響尾部大顆粒的形成:

      1. 油相

      油相含量增大, 乳劑粒徑增大。

      2. 乳化劑

      有文獻報道, 采用蛋黃卵磷脂 E-80 為單一乳化劑的脂肪乳, 粒徑分布容易出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象。在卵磷脂中加入泊洛沙姆, 乳滴粒徑分布更集中, 粒徑大小更均勻。

      3. 高壓均質(zhì)機

       均質(zhì)機的選擇對乳劑粒徑有影響。蘇健芬等在制備海豹油脂肪乳時, 對比了 3 種均質(zhì)機, 認為均質(zhì)機均質(zhì)后乳滴呈單峰分布,且分布范圍較窄, 粒徑狀態(tài)理想。

      4. 均質(zhì)溫度、壓力與均質(zhì)次數(shù)

       在脂肪乳制備中, 60 ℃ 均質(zhì)溫度下, 不同壓力均質(zhì)所得的乳劑, 最終都產(chǎn)生油漂;而在 25 ℃ 均質(zhì)溫度下, 乳劑的粒徑隨著壓力和循環(huán)次數(shù)的增加而降低, 尾部大顆粒的數(shù)量會減少。

      5. 包裝材料

      需慎重選擇。2004 年美國某品牌靜注脂肪乳對包裝材料進行重大改變, 使用塑料容器替換傳統(tǒng)玻璃容器。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 包裝材料替換后, 脂肪乳的尾部大顆粒不符合美國藥典的限度規(guī)定, 而使用玻璃器皿的脂肪乳尾部大粒徑都合格。對 15 種成人用脂肪乳的檢測進一步發(fā)現(xiàn), 塑料包裝的脂肪乳樣品均無法滿足尾部大顆粒限度要求, 并且乳劑貯存的穩(wěn)定性不如玻璃包裝材料。然而在 2010 年, Ellborg等對50種采用多腔塑料包裝袋 (multi-chamberbags) 包裝的市售乳劑進行尾部大顆粒含量測定, 發(fā)現(xiàn)所測產(chǎn)品未出現(xiàn) PFAT5 大于 0.05%。 2013 年 Wei等將不同載藥量的長鏈脂肪乳包裝于不同材質(zhì)的包裝袋中進行研究, 對尾部大顆粒的監(jiān)測結(jié)果顯示, 軟包裝的高濃載藥乳放置 24 h后 PFAT5 超過 0.05%, 而玻璃材質(zhì)包裝的乳劑尾部大顆粒正常。因此建議乳劑應(yīng)分裝于玻璃瓶中, 且不同載藥量的乳劑應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配, 乳劑經(jīng)生理鹽水稀釋后應(yīng)在 6 h 內(nèi)使用完畢。以上研究顯示, 軟包裝材料可能會對脂肪乳的尾部大顆粒產(chǎn)生影響, 導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不可控, 它對乳劑粒徑的影響還需要更多的研究與探討。此外, 還有很多因素包括 pH 值的變化、電解質(zhì)的存在、乳化劑的用量和貯存條件的改變等因素, 都會影響微小脂滴能否穩(wěn)定分布在水相中。因此, 能否制備穩(wěn)定的脂肪乳, 減少微小脂滴合并成大脂滴從而轉(zhuǎn)變成尾部大顆粒的發(fā)生概率, 將尾部大顆?？刂圃谝?guī)定限度內(nèi), 也是評價脂肪乳處方組成及制備是否合理的重要指標(biāo)之一。

      脂肪乳作為一種較為穩(wěn)定的乳劑類型, 可供靜脈注射, 能*被機體代謝和利用, 是目前臨床治療中備受矚目的胃腸外給藥體系。 盡管目前用于臨床的載藥脂肪乳不多, 但作為新型乳劑, 其具有的藥物靶向性, 減緩和控制藥物釋放速率以及提高藥物在體內(nèi)的生物利用度等特點, 應(yīng)用前景廣泛。控制脂肪乳尾部大顆粒的含量不僅與脂肪乳的穩(wěn)定性、 安全性密切相關(guān), 也反映了脂肪乳制劑的研發(fā)與制備水平。我國應(yīng)加強對脂肪乳尾部大顆粒測定的重視, 完善尾部大顆粒測定技術(shù), 加強脂肪乳尾部大顆粒監(jiān)測, 將尾部大顆粒控制在合適的限度內(nèi)。 這項工作不僅是保證靜注脂肪乳劑真正達到安全、有效、質(zhì)量可控的重要手段之一, 也將會對我國脂肪乳制造業(yè)起到鞭策與激勵作用, 推動我國脂肪乳制備穩(wěn)步發(fā)展。

參考文獻：

《靜脈注射用脂肪乳尾部大顆粒測定的研究進展》彭 潔, 董武軍, 李 琳, 夏學(xué)軍*, 劉玉玲；藥學(xué)學(xué)報 Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (7): 956?962